Вкратце список неонкологических заболеваний, связанных с употреблением алкоголя, выглядит следующим образом: алкогольная нейропатия, алкогольная кардиомиопатия, алкогольный гастрит, депрессия и другие психи­ческие заболевания, гипертензия, геморрагический инсульт, цирроз и фиброз печени, острый и хронический панкреатит. Более того, употребление алкоголя является важной причиной различных повреждений, а прием алкоголя во время беременности сопровождается различными неблагоприятными последствиями, включая алкогольный синдром плода, спонтанный аборт, низкий вес при рождении, преждевременные роды и внутриутробная задержка роста плода. Существуют доказательства того, что подобное действие алкоголя зависит от полиморфизма генов, кодирующих ферменты метаболизма алкоголя (алкоголь дегидрогеназы, альдегид дегидрогеназы и цитохром Р450 2Е1), фолата и восстановления ДНК.

Изучение потребления алкоголя и его эффектов затруднено несколькими факторами, включая высокую частоту многих заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и цирроз печени; возрастную структуру популяции, так как частота встречаемости многих заболеваний, вызванных алкоголем, с возрастом снижается, а рака и ишемической болезни сердца - повышается; а также характер употребления алкоголя в связи с тем, что благоприятное его действие в отношении ишемической болезни сердца при приеме больших доз не отмечается.

В развивающихся странах более низкая частота сердечно-сосудистых заболеваний и более высокая встречаемость травм стали причиной того, что алкоголь в 2000 году явился причиной 1 524 тыс. смертей среди мужчин и 301 тыс. среди женщин. Таким образом, в общей сложности алкоголь привел к 1 804 тыс. смертей в течение года или 3,2% от всей смертности.

Эпидемиология рака, связанного с употреблением алкоголя

При анализе найденных нами статей основное внимание мы уделяли тем, в которых были представлены данные о риске развития рака, обусловленном употреблением алкоголя, особенно если были изучены взаимоотношения между дозой и риском, различия между раз­ными типами алкогольных напитков, а также взаимодействие с другими факторами риска развития рака. При наличии мета-анализа, касающегося какой-либо определенной формы рака, мы использовали наиболее позднюю публикацию.

Плоскоклеточный рак ротовой полости, гортани, глотки и пищевода

Существование причинно-следственной связи между ростом потребления алкоголя и раком ротовой полости, гортани, глотки и пищевода было впервые отмечено в середине 1950-х годов. Эпидемиологические исследования этих опухолей продемонстрировали канцерогенный эффект злоупотребления алкоголем и выявили линейную связь между веро­ятностью развития рака и длительностью и объемом употребления алкоголя. Синергизм между приемом алкоголя и курением был впервые описан в 1970-х гг. и с тех пор стал классическим примером взаимодействия двух внешних факторов в канцерогенезе. Канцерогенное действие алкоголя, не зависящее от курения (т.е. повышение риска у некурящих) впервые было продемонстрировано в 1961 году и неоднократно подтверждено впоследствии. Эти исследования показали достаточно постоянную взаимосвязь между употреблением алкоголя и риском развития рака в верхней части пищеварительного тракта среди некурящих. Анализ типов алкогольных напитков не выявил существенных различий, и в большинстве исследований наиболее высокий риск был связан с наиболее часто употребляемым алкогольным напитком, что может указывать на недостаточное количество данных, касающихся относительно редко употребляемых напитков, неполный сбор информации или неверную классификацию напитков. Также был проведен анализ различий между разными отделами головы и шеи в степени риска развития рака, связанного с употреблением алкоголя. Этот анализ показал, что риск является наиболее высоким в отделах, которые раньше контактируют с алкоголь-содержащей жидкостью, таких как язык и верхние отделы гортани.

Рак пищевода

Исследования связи между употреблением алкоголя и развитием аденокарциномы пищевода принесли противоречивые результаты. В некоторых работах было отмечено повышение риска развития аденокарциномы пищевода и кардиального отдела желудка в 1,5-4,0 раза. Многие подобные исследования были небольшими, в то же время в более масштабных работах подобной взаимосвязи выявлено не было. Более того, эти исследования показали снижение риска в целом или при употреблении некоторых типов алкогольных напитков. Также не было подтверждено существование связи приема алкоголя с развитием аденокарциномы кардиального отдела желудка. Таким образом, существующие данные не подтверждают повышения риска развития аденокарциномы пищевода и приемом алкоголя.

Рак желудка

В настоящее время не получено убедительных подтверждений существования взаимосвязи между приемом алкоголя и развитием рака желудка. Обзор 52 эпидемиологических работ выявил существование достоверной связи в двух из 12 когортных исследований и 8 из 40 исследований случай-контроль. В этих двух когортных исследованиях количество летальных исходов было относительно небольшим, а связь между дозой алкоголя и развитием рака не была изучена. Из 8 исследований случай-контроль в четырех риск составлял 1,5-1,7 при сравнении с группой людей, не употреблявших алкоголь. С момента опубликования этого обзора вышло еще несколько работ, проведенных в Европе, Азии и США. В большинстве из них связь между приемом алкоголя и развитием рака желудка не была подтверждена. В тех исследованиях, в которых подобная связь была выявлена, не изучались взаимоотношения между дозой и риском развития заболевания. В нескольких работах было показано существование связи между риском развития рака желудка и употреблением отдельных видов алкогольных напитков, включая водку в России, вино в Италии и крепкие напитки и пиво в Уругвае. Тем не менее взаимосвязь между приемом алкоголя и раком желудка достоверно не установлена.

Рак толстой и прямой кишки

В нескольких исследованиях были получены подтверждения, хотя и не всегда однозначные, существования связи между приемом алкоголя и развитием аденомы и аденокарциномы толстой и прямой кишки. Обзор 27 эпидемиологических исследований показал, что в когортных исследованиях повышение риска составляло от 1,0 до 1,7 раз в случае рака толстой кишки, аналогичные показатели были получены для рака прямой кишки. Исследователи пришли к выводу, что подобные данные указывают на отсутствие или незначительное повышение риска развития этих форм рака в результате злоупотребления алкоголем. Мета-анализ когортных работ и исследований случай-контроль показал умеренное повышение риска развития рака толстой и прямой кишки, зависящее от объема потребления алкоголя. Обобщенный анализ 8 когортных исследований выявил зависимость между количеством потребляемого алкоголя и степе­нью повышения риска развития рака толстой и прямой кишки. Эти работы не продемонстрировали каких-либо различий в степени риска для различных типов алкогольных напитков, а также между раком толстой и прямой кишки.

Известно, что некоторые особенности питания, в частности, недостаточное потребление фолата, могут приводить к повышению риска развития рака толстой и прямой кишки в 2-5 раз; также известно, что алко­голь нарушает метаболизм фолата. Прием алкоголя и недостаточное потребление фолата могут оказывать совместное действие или же алкоголь может нарушать метаболизм фолата, таким образом повышая риск развития рака толстой и прямой кишки. В связи с тем, что существующие данные указывают лишь на умеренное повышение риска развития рака толстой и прямой кишки в результате злоупотребления алкоголем, подобные сопутствующие факторы питания могут иметь боль­шое значение. Риск развития рака был оценен в обобщенном анализе с учетом приема витаминов, включая фолат, при этом была показана достоверная связь между дозой приема алкоголя и вероятностью рака. При дополнительном анализе было показано, что риск раз­вития рака прямой и толстой кишки был несколько повышен среди людей, не принимавших витамины, получавших недостаточное количество фолата, метионина, а также среди курящих, однако эти различия не были статистически достоверными. Таким образом, в настоящее время нет убедительных данных, указывающих на то, что связь между приемом алкоголя и риском развития рака толстой и прямой кишки объясняется недостаточным приемом витаминов. Подобная связь, хотя и может носить умеренный характер, все же существует.

Рак печени

Злоупотребление алкоголем повышает риск развития рака печени. При мета-анализе была выявлена взаимосвязь между количеством потребляемого алкоголя и риском развития рака печени, который был повышен в 1,8 раза у сильно пьющих людей (более 100 г в сутки). Это исследование также показало, что употребление алкоголя является важным фактором риска развития цирроза, частота которого среди сильно пьющих оказалась в 27 раз выше.

Наиболее вероятным механизмом повышения риска развития рака печени при злоупотреблении алкоголем является развитие цирроза, хотя могут иметь значение и другие факторы, включая изменения в печеночном метаболизме канцерогенов. Вызванный прие­мом алкоголя цирроз, вероятнее всего, является основным фактором риска развития рака печени в популяциях с низкой частотой встречаемости гепатитов В и С (США и Северная Европа). Риск развития рака печени также усиливается при взаимодействии таких фак­торов, как курение и прием алкоголя, а также вирусный гепатит В и С и употребление алкоголя.

Рак поджелудочной железы

Хотя большинство работ, в которых изучалась связь между приемом алкоголя и риском развития рака поджелудочной железы, не дали результатов, в нескольких исследованиях наличие подобной связи было подтверждено. Мета-анализ 17 исследований не продемонстрировал связи между приемом алкоголя и раком поджелудочной железы. В других исследованиях была подтверждена связь с сильным злоупотреблением алкоголем. В одной из подобных работ риск рака поджелудочной железы был повышен в 3 раза среди людей, употреблявших 4 и более порции алкогольного напитка в сутки. В связи с тем, что курение является важным фактором риска развития рака поджелудочной железы, нельзя исключить того, что этот фактор мог оказать влияние на результат данной работы. Существующие доказательства связи между приемом алкоголя и раком поджелудочной железы неубедительны. Если такая связь все же существует, то она, вероятнее всего, опосредована через развитие хронического панкреатита.

Рак молочной железы

В нескольких исследованиях была отмечена взаимосвязь между приемом алкоголя и риском развития рака молочной железы. По данным мета-анализа, включавшего 38 эпидемиологических исследований, риск был повышен в 1,1 раза (95%-й доверительный интервал от 1,1 до 1,2) среди употребляющих одну порцию алкоголя в день, 1,2 (1,1-1,3) среди употребляющих две порции и 1,4 (1,2-1,6) среди употребляющих три и более порции алкоголя ежедневно по сравнению с непьющими. Обобщенный анализ 6 когортных исследований обнаружил сходное умеренное повышение риска, зависящее от объема потребления при учете основных факторов риска развития рака груди, таких как наличие рака груди у родственников и репродуктивный анамнез. Тщательный анализ 53 эпидемиологических исследований (58 515 пациенток с раком молочной железы) продемонстрировал повышение на 7,1% (5,5%-8,7%) на каждые 10 г алкоголя в сутки. Более того, влияние алкоголя на риск развития рака молочной железы среди курящих не отличалось от такового среди некурящих. Различий в степени риска в зависимости от типа алкогольного напитка выявлено не было. Связь между употреблением алкоголя и риском развития рака груди была показана как до, так и после менопаузы, и неизвестно, влияет ли период злоупотребления алкоголем на развитие рака. Хотя риск развития рака груди в результате употребления алкоголя повышается не слишком сильно, высокая частота встречаемости данной опухоли объясняет то, что число больных раком груди, связанным с приемом алкоголя, превышает число всех других форм вызванного алкоголем рака у женщин.

Рак легкого

Хотя наличие связи между раком легкого и употреблением алкоголя предполагается согласно обзору восьми исследований случай-контроль, существующие доказательства недостаточны для того, чтобы утверждать, что она существует. Мета-анализ связи между приемом алкоголя и риском развития рака легкого не выявил достоверных доказательств, хотя повышение риска у людей, сильно злоупотребляющих алкоголем, исключать нельзя. К аналогичному заключению пришли авторы обобщенного анализа данных 7 проспективных исследований, в котором наиболее выраженный эффект алкоголя был отмечен среди некурящих, что указывает на то, что повышение риска у сильно злоупотребляющих алкоголем людей не связано с курением.

Другие формы рака

Алкоголь не повышает риск развития рака эндометрия, мочевого пузыря или предстательной железы. Возможное защитное действие алкоголя в отношении рака яичников и почек нуждается в дальнейшем изучении. Обобщенный анализ 9 исследований случай-контроль, включавших пациентов с неходжкинской лимфомой, продемонстрировал снижение риска развития заболевания среди употребляющих алкоголь, что может частично объяснять разногласия между исследованиями связи алкоголя с лимфомами, имевшие место в более ранних работах.

Генетическая предрасположенность к развитию рака, вызванного приемом алкоголя

Существуют данные, указывающие на то, что риск развития рака вследствие приема алкоголя зависит от генетических факторов. Основные усилия были направлены на изучение генов, ответственных за метаболизм алкоголя, фолата, а также за восстановление ДНК.

Механизмы канцерогенного действия алкоголя

Механизмы, посредством которых алкоголь оказывает свое канцерогенное действие, изучены не полностью и, скорее всего, различаются в разных органах, как и в случае других канцерогенов. В таблице 2 представлены известные или предполагаемые механизмы развития рака в результате действия алкогольных напитков, а также сведения о достоверности существующих доказательств.

Чистый этанол не оказывал канцерогенного действия в исследованиях на животных в связи с чем алкогольные напитки могут являться лишь растворителями, облегчающими проникновение в организм канцерогенов через слизистую верхних пищевых и дыхательных путей. Хотя этот механизм может объяснить синергизм между эффектами курения и упо­требления алкоголя, он не может быть применен для объяснения повышения риска у людей, которые никогда не курили.

Первичный метаболит этанола, ацетальдегид, является вероятным кандидатом на роль канцерогенного агента, хотя убедительных доказательств его значения в качестве непосредственной причины развития рака у людей нет. Ацетальдегид связывается с ДНК in vitro в клетках человека, а также у крыс, длительное время получавших алкоголь. В иссле­дованиях на животных вдыхание ацетальдегида вызывало формирование опухолей дыхательных путей, особенно аденокарцином и плоскоклеточного рака слизистой носа у крыс и рака гортани у хомяков. Кроме того, ацетальдегид повреждает гепатоциты, усиливая их пролиферацию. В исследовании, включавшем 24 человека, злоупотреблявших алкого­лем, и 12 здоровых людей, среднее количество связей между ацетальдегидом и ДНК в лимфоцитах было в 7 раз выше среди потреблявших алкоголь. Аутоантитела к измененным в результате действия ацетальдегида белкам были обнаружены в крови и костном мозге людей, злоупотребляющих алкоголем, и их концентрация была выше у пациентов с вызванными алкоголем заболеваниями печени. Эти исследования указывают на то, что повреждение ДНК возникает при серьезном злоупотреблении алкоголем и этот процесс может быть следствием действия ацетальдегида. Данные о влиянии полиморфизма ферментов, участвующих в метаболизме этанола и ацетальдегида, на риск развития рака вследствие употребления алкоголя, подтверждают важность ацетальдегида для этих процессов.

Выработка реактивных кислородных радикалов и азотных радикалов является еще одним возможным механизмом канцерогенеза, вызванного алкоголем. Окислительный стресс приводит к изменению липидов, в результате этого появляются электрофильные вещества, взаимодействующие с ДНК с формированием экзоциклических продуктов присоединения ДНК и реактивных альдегидов. Этот механизм особенно важен для развития рака печени и может быть объяснением синергического действия алкоголя и вирусной инфекции. В печени окислительный стресс развивается вследствие действия алкоголя посредством индукции ЦИР2Е1, стимуляции клеток паренхимы в ответ на действие цитокинов и активации Купферовских клеток.

Сильное злоупотребление алкоголем может приводить к недостаточному потреблению витаминов и микроэлементов в результате плохого питания, нарушения всасывания в кишечнике и изменений метаболизма. Наибольшее значение, вероятнее всего, имеет изменение метаболизма фолата, приводящее к нарушениям метилирования ДНК и как следствие - контроля над генами, играющими важную роль в развитии рака. Алкоголь также оказывает влияние на потребление, всасывание и метаболизм витаминов В₁₂ и В₆, что приводит к дальнейшим изменениям метилирования ДНК. Еще одним предполагаемым механизмом развития рака в результате употребления алкоголя является недостаток витамина А. У людей, употребляющих значительные количества алкоголя, отмечается снижение концентрации витамина А и р-каротина в крови, при хроническом злоупотреблении также нарушается метаболизм витамина А. Прием алкоголя может также подавлять иммунную систему, таким образом создавая благоприятные условия для разви­тия и метастазирования рака. Это подтверждается данными исследования, показавшего ослабление защиты от метастазирования у мышей, получавших алкоголь.

Также риск развития рака могут повышать другие компоненты алкогольных напитков помимо спирта. В крепких напитках (например, в виски) были выявлены полициклические ароматические гидрокарбонаты, а в пиве - N-нитрозамины; при этом следует отметить, что данных о составе алкогольных напитков, особенно крепких, недостаточно. Если подобные компоненты имеют значение для развития рака, его риск может различаться для разных напитков. Однако к настоящему времени не получено убедительных данных о зависимости между вероятностью развития рака головы и шеи и типом потребляемого алкогольного напитка, а для других органов подобной информации нет вообще.

Все описанные выше механизмы прежде всего имеют отношение к раку головы, шеи, печени, а также толстой и прямой кишки. В случае рака груди влияние алкоголя связывают с повышением концентрации эстрогенов. Наиболее убедительные доказательства существования подобного механизма собраны среди женщин постменопаузального возраста, получающих гормон-заместительную терапию, однако в других группах также предполагается существование этого эффекта. Другими возможными механизмами развития рака в результате приема алкоголя являются повышение восприимчивости к внешним и внутренним канцерогенам, повышение склонности рака к местному росту, а также эффекты, связанные с изменением метаболизма фолата. Эпидемиологические данные о повышении риска развития рака груди уженщин, потребляющих алкоголь, согласуются с результатами экспериментальных исследований у животных, показавших повышение частоты спонтанных и химически-индуцированных раков груди у мышей и крыс.