Неопиоидная терапия
Лечение хронического болевого синдрома (ХБС) онкологического генеза - сложная медицинская и социальная проблема. Материалы ВОЗ свидетельствуют о том, что в большинстве стран мира, в том числе в России, инкурабельные онкологические больные с ХБС не получают полноценного обезболивания. Причин тому много: плохая осведомленность врачей, пациентов и их родственников о средствах и методах лечения ХБС, несвоевременное обращение за помощью, длительное неэффективное самолечение и как следствие этого - запущенность и формирование наиболее тяжелых видов ХБС. Полноценная система паллиативной помощи таким пациентам требует больших финансовых вложений и в нашей стране находится в стадии организации. Идеальным является бесплатное предоставление таким пациентам обезболивающих, при необходимости - госпитализация в специализированные отделения паллиативной помощи или хосписы. Однако на это мы можем рассчитывать только в будущем. Сегодня подавляющее большинство онкологических больных с IV стадией процесса находятся дома, так как хирургическое, химиолучевое и другие виды лечения у них уже неэффективны. В этих условиях возрастает роль врача, наблюдающего этих пациентов на дому и амбулаторно. Чаще всего это участковые терапевты и районные онкологи. Опыт нашего института показывает, что они мало знакомы с принципами лечения ХБС у онкологических больных.
Мы остановимся на основных принципах диагностики и лечения хронической раковой боли. В первую очередь это системная фармакотерапия - наиболее простая, доступная и удобная для тяжелобольных. В 1986 г. Комитет ВОЗ по обезболиванию при раке опубликовал схему фармакотерапии, рекомендуемую для лечения ХБС. Терапия имеет ступенчатый характер с учетом нарастающей интенсивности ХБС. В схеме ВОЗ - 3 градации интенсивности боли, каждой из которой соответствует анальгетическая терапия определенной мощности.
На 1-й ступени, при слабой боли, соответствующей самой начальной фазе ХБС, рекомендуется применять ненаркотические анальгетики, а также вспомогательные средства, способные повысить эффективность аналгезии и избираемые индивидуально в зависимости от характера ХБС и особенностей пациента.
На 2-й ступени, при умеренной боли и неэффективности анальгетических средств 1-й ступени, традиционным анальгетиком является "малый" опиоид кодеин в сочетании с адъювантами.
На 3-й ступени, при сильной боли, согласно рекомендациям ВОЗ, показан переход на сильный опиоидный анальгетик - морфин, который также сочетают по показаниям с адъювантными средствами.
Успех "ступенчатой" терапии ХБС зависит от соблюдения ряда важных условий, которые должны быть усвоены как врачом, так и пациентом и его близкими. Вот главные из них: немедленное начало терапии при первых признаках боли, даже незначительной; прием анальгетиков не "по требованию" (т.е. при возникновении боли), а "по часам" (с опережением боли); выбор оптимального для данного пациента анальгетика (или нескольких анальгетиков) с учетом не только интенсивности боли, но и индивидуальных особенностей больного, так как все существующие анальгетические средства разных фармакологических групп имеют существенные побочные эффекты; подробное информирование пациента о назначаемых средствах, схеме их приема (последняя выдается пациенту на руки в письменном виде) и побочных эффектах; возможность связи с врачом (по телефону или лично) для консультаций в случае неэффективности или плохой переносимости лекарств для быстрой коррекции терапии.
Соблюдение этих принципов имеет важное значение для адекватного контроля ХБС, так как позволяет прервать формирование боли уже на периферическом уровне, когда первые ее признаки возникают в очаге роста опухоли (метастаза) под влиянием избыточно образующихся медиаторов боли - прежде всего простагландина Е2 (ПГЕ2), сенсибилизирующего болевые рецепторы, а также брадикинина, непосредственно взаимодействующего с рецепторами.
Простым и эффективным средством на этом этапе является фармакологическая ингибиция синтеза ПГЕ2 - пускового субстрата начального звена болевого потока. Ингибиторы синтеза ПГЕ2 относятся к ненаркотическим анальгетикам и являются основным средством 1-й ступени терапии ХБС у онкологических больных.
Ненаркотические анальгетики неопиоидной природы представлены широким спектром препаратов разных фармакологических групп. Мы приводим препараты, применяющиеся при лечении ХБС у онкологических больных.
Н е с т е р о и д н ы е п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н ы е с р е д с т в а (НПВС) включают множество препаратов, широко используемых в разных областях медицины - при суставных, корешковых, мышечных и других болях, ассоциированных с воспалением тканей, в том числе и нервных окончаний.
Классические НПВС (аспирин, ибупрофен, диклофенак, кетопрофен, индометацин и др.) принадлежат к разряду неселективных, так как блокируют не только фермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), ведающую биосинтезом ПГЕ2 в условиях повреждения тканей, но и ЦОГ-1 (физиологическую), обеспечивающую протекцию слизистой желудка, регулирующую почечный кровоток и реологическое состояние крови. Поэтому наряду с анальгетическим действием эти препараты могут вызывать диспепсию, эрозии и язвы желудка, снижать функцию почек, способствовать кровотечениям. У так называемых селективных НПВС типа целекоксиба и нимесулида эти побочные свойства менее выражены, но анальгетическое действие слабее, чем у классических НПВС. Кроме того, селективные НПВС имеют высокую стоимость.
В начале развития ХБС терапию целесообразно начинать с селективных НПВС: нимесулид, целекоксиб 0,2-0,4 г в сутки, а при их неэффективности лучшее обезболивание может быть достигнуто с помощью более сильных неселективных НПВС - кетопрофена и диклофенака. НПВС особенно эффективны при костных метастазах, опухолях мягких тканей с воспалительным компонентом, компрессией нервов опухолью. В нашей практике наиболее часто используется кетопрофен (кетонал).
Кетопрофен (кетонал) представлен в разнообразных формах: таблетки форте 100мг и ретард 150 мг, капсулы 50 мг, свечи 100 мг, раствор для инъекций (2 мл - 100 мг в 1 ампуле), гель на кожу. При ХБС предпочтительны таблетки ретард, которые нужно принимать дважды в сутки. Максимальная суточная доза - 300 мг. При строгом соблюдении правил назначения неселективных НПВС (отказ от их применения или ограниченное использование у больных с язвенной болезнью, бронхиальной астмой, нарушением функции почек, тромбоцитопенией, аллергией) побочные эффекты не наблюдаются. Наибольшей гастротоксичностью отличаются аспирин и индометацин.
М е т а м и з о л (а н а л ь г и н) - препарат группы пиразолона, обладает выраженным анальгетическим эффектом, сопоставимым с НПВС, но почти не оказывает противовоспалительного действия. Несмотря на хороший анальгетический эффект и низкую стоимость, этот препарат требует очень осторожного отношения из-за выраженных токсических свойств. Во многих странах метамизол исключен из применения в клинической практике. Кроме аллергии, он может вызывать агранулоцитоз и нарушения функции почек, особенно при длительном применении в высших дозах (при ХБС - до 4 г в сутки). У инкурабельных онкологических больных, чаще всего прошедших повторные курсы лучевой и химиотерапии и уже имеющих лейкопению, метамизол нередко просто нельзя применять.
П а р а ц е т а м о л (панадол) является производным парааминофенола. Этот анальгетик в отличие от НПВС не оказывает существенного противовоспалительного действия, не имеет гастротоксических свойств и не снижает агрегацию тромбоцитов. В больших дозах может приводить к нарушению функции печени, в меньшей степени - почек. Парацетамол (ПАА) можно рассматривать как один из препаратов выбора на 1-й ступени терапии ХБС, особенно при наличии противопоказаний или ограничений к использованию НПВС. Парацетамол (панадол) представлен в таблетках по 500 мг. Суточная его доза - от 2 до 4 г. Растворимые таблетки удобно применять у больных с нарушением акта глотания, к тому же они оказывают более быстрое действие. Представляют интерес комбинированные препараты на основе парацетамола. Панадол-экстра (1 таблетка содержит 500 мг ПАА и 65 мг кофеина) рекомендуется назначать астеничным и адинамичным пациентам, поскольку наряду с обезболивающим он может оказывать общеактивирующее действие. Солпадеин - содержит в 1 таблетке (или капсуле) 500 мг ПАА, 8 мг кодеина и 30 мг кофеина. Кодеин и кофеин значительно повышают его анальгетический эффект по сравнению с ПАА. Шипучие таблетки солпадеина быстро растворяются в воде, и их могут принимать больные с явлениями дисфагии. В дозе до 8 таблеток в сутки препарат устраняет не только слабую, но и умеренную боль (2-я ступень). Солпадеин содержит небольшое количество кодеина, относящегося к наркотическим средствам, поэтому его отпускают в аптеках без рецепта. В условиях несформированной в нашей стране системы отпуска наркотических средств онкологическим пациентам с ХБС доступность такого препарата в аптеках имеет большое значение. При невозможности использования наркотического анальгетика для облегчения боли можно сочетать солпадеин с НПВС (кетонал), а также с трамадолом.
Таким образом, ненаркотические анальгетики занимают важное место на начальном этапе терапии ХБС. Кроме того, при постоянно существующем очаге боли и дальнейшем ее нарастании эти препараты не теряют своего значения и после перехода на более сильные опиоидные анальгетики, дополняя их эффект.
У больных с сочетанной сопутствующей патологией, у которых есть противопоказания для применения ненаркотических анальгетиков, уменьшить побочные эффекты терапии можно, используя принцип "ротации", т.е. чередуя анальгетики разных групп или применяя их в комбинации в сниженных дозах.
Продолжительность эффекта ненаркотических анальгетиков зависит от темпов нарастания боли, определяемых скоростью прогрессирования опухоли. В случае недостаточного обезболивания максимальными суточными дозами анальгетиков к терапии следует подключать опиоиды.
Опиоидная терапия
Опиоиды становятся основой лечения ХБС, когда его интенсивность достигает умеренной степени (2 балла и выше по 4-балльной шкале: 1 балл - слабая боль, 2 балла - умеренная, 3 балла - сильная и 4 балла - нестерпимая). Эту шкалу удобно использовать при выборе анальгетика и оценке эффективности лечения ХБС в динамике.
В зависимости от механизма взаимодействия с разными типами опиоидных рецепторов (m-, c-, d-) в ЦНС выделяют полные "опиоидные агонисты" m-рецепторов (классические опиоиды группы морфина и кодеина), "частичные агонисты" (бупренорфин) и "смешанные агонисты-антагонисты", являющиеся агонистами каппа-рецепторов с антагонистическим действием на m-рецепторы (буторфанол, налбуфин). Традиционная опиоидная терапия строится на классических опиоидных агонистах, которые не следует сочетать или чередовать с агонистами-антагонистами во избежание ослабления или полного устранения анальгезии.
При выборе опиоида у онкологического больного следует исходить из интенсивности ХБС, механизма действия опиоида на рецепторы, характера предшествующей терапии (особенно опиоидной), чтобы избежать возможного антагонизма между опиоидами и неудачи в обезболивании. Предпочтительны опиоиды в удобной для пациентов неинвазивной форме: таблетки для приема внутрь, сублингвально, защечно, капсулы, свечи, накожные аппликации. Следует иметь в виду и наркотический потенциал опиоида, определяющий его принадлежность к наркотикам. Все классические опиоиды (морфин и его производные, кодеин, промедол/петидин, пиритрамид/дипидолор, просидол, фентанил, а также бупренорфин) имеют высокий наркогенный потенциал и относятся к наркотическим средствам, подлежащим специальному учету и выписке на особых бланках. Это ограничивает их доступность для больных, кроме того, бюджетных средств для централизованного бесплатного снабжения онкологических больных наркотиками явно недостаточно. Врач, выписавший такому больному рецепт на наркотический анальгетик, может столкнуться с тем, что в аптеке этого препарата может не оказаться. Сегодня Минздрав России, Комитет по контролю наркотиков, клиницисты, фармацевтические предприятия-производители наркотиков пытаются решить эту проблему.
На основании рекомендаций ВОЗ и собственного опыта лечения ХБС у более 2 тыс онкологических больных мы разработали оптимальную тактику применения опиоидов при нарастающем ХБС. Эта тактика хорошо зарекомендовала себя в клинике. Она базируется на 3-ступенчатом принципе ВОЗ, но имеет некоторые отличия. Во-первых, целесообразно выделять не 3 ступени интенсивности боли (слабая, умеренная, сильная), а 4 (слабая, умеренная, сильная, очень сильная), так как каждой из этих градаций соответствуют анальгетики определенной потенции. Во-вторых, следует опираться на те опиоидные анальгетики, которые доступны в наших условиях. В связи с этим перечень рекомендуемых нами опиоидов шире и включает недорогостоящие препараты отечественного производства с хорошими свойствами.
При умеренной боли (2-я ступень) оптимальным является опиоид малой потенции трамадол (трамал, традол), имеющий ряд преимуществ перед традиционным кодеином. Он превосходит кодеин по анальгетическому действию, не вызывает тяжелых запоров, не относится к наркотическим средствам и не требует выписки на специальном "наркотическом" бланке. Трамадол отнесен к сильнодействующим препаратам и выписывается на бланке формы №148. Он выпускается в нашей стране в виде капсул по 50 мг и раствора для иньекций (ампулы 50 мг/1 мл и 100 мг/2 мл). Разовая доза - 50-100 мг, вводится каждые 4-6 ч; максимальная суточная доза - 400-500 мг. Существуют зарубежные образцы трамадола, удобные для длительной терапии: таблетки трамала ретард 100, 150, 200 мг с двукратным приемом в сутки, а также трамал в свечах по 100 мг и в каплях (20 капель - 50 мг). Трамадол обычно хорошо переносится. В начале терапии возможны преходящая сонливость, тошнота, редко - рвота, потливость. Иногда требуется дополнительное назначение противорвотных средств (метоклопрамид 10 мг 3-4 раза в сутки). Длительность лечения трамадолом зависит от темпов усиления ХБС и, по нашим наблюдениям, может превышать 1 год.
Если лечение трамалом стало неэффективным, целесообразно перевести пациента на прием оригинального отечественного наркотического анальгетика просидола, близкого по эффекту к промедолу, но имеющего менее выраженные побочные проявления и универсальную неинвазивную форму (защечные таблетки), есть также раствор для инъекций 10 мг/1 мл. Одна таблетка содержит 20 мг просидола. Он быстро всасывается слизистой полости рта и хорошо устраняет умеренную и сильную боль. Действие препарата непродолжительно - 4-5 ч, поэтому его принимают 4-6 раз в сутки. Разовые и суточные дозы (20-80 мг и 60-300 мг/сут соответственно) в процессе лечения повышают в связи с развитием толерантности к препарату. Возможные побочные явления - незначительный седативный эффект, иногда тошнота, запоры не выражены. Просидол - наркотический препарат, выписывается, учитывается и хранится как наркотик. Выпускается ГУП "Завод медицинских препаратов".
При сильном ХБС (3-я ступень) следующим по анальгетическому потенциалу наркотическим анальгетиком, является бупренорфин, подъязычные таблетки по 0,2 мг (существует также раствор для инъекций 0,3 мг/1мл). По анальгетическому действию бупренорфин немного уступает морфину, но имеет менее выраженные и реже проявляющиеся побочные свойства (сонливость, тошнота, рвота, запоры, снижение аппетита). Кроме того, бупренорфин выпускается в универсальной неинвазивной лекарственной форме, которая удобна для пациентов, не способных глотать. Разовая доза его составляет 0,2-0,8 мг, суточная - 0,6-3,0 мг, прием 3 раза в сутки. Московский эндокринный завод выпускает дешевый раствор бупренорфина в ампулах по 0,3 мг/1мл. Продолжительность действия внутримышечно введенной разовой дозы бупренорфина - 8 ч, т.е. вдвое больше, чем у морфина гидрохлорида. Скоро появятся отечественные сублингвальные таблетки бупренорфина. Пока же используется сублингвальная форма препарата преимущественно индийского производства. Особенность и недостаток бупренорфина по сравнению с морфином - наличие "потолка" анальгетической дозы - 3 мг/сут. Этот "потолок" не следует превышать, и при недостаточном эффекте этой дозы бупренорфина следует назначить более мощный опиоид 4-й ступени - морфин.
Рутинный морфина гидрохлорид в инъекциях (10 мг/1мл) мало пригоден для длительной терапии ХБС у тяжелого онкологического больного из-за короткой продолжительности действия (4 ч), необходимости частых болезненных инъекций - до 6 раз в сутки (что редко осуществимо), возможных инфекционных осложнений. Существуют оральные формы морфина сульфата продленного действия, выпускаемые зарубежными фирмами: таблетки ретард 10, 30, 60, 100 мг (МСТ, долтард и др.), капсулы с микрогранулами (скенан). МСТ сейчас производит ГУП "Завод медицинских препаратов" в Москве. Стоимость его довольно высокая.
Новым достижением неинвазивной терапии ХБС в онкологии является трансдермальная терапевтическая система фентанила - дюрогезик. Легкий пластырь с депо мощного опиоида фентанила наклеивается на кожу пациента, и наркотик в необходимой дозе (от 25 до 100 мкг/ч) постепенно диффундирует в кровь, при этом анальгезия продолжается 72 ч, после чего пластырь меняют. Это удобное высокоэффективное импортное средство стоит достаточно дорого.
Таким образом, в наших условиях с медицинских, социальных и экономических позиций целесообразна тактика последовательной опиоидной терапии ХБС онкологического генеза препаратами: трамадол, просидол, бупренорфин, морфина сульфат (или дюрогезик). Назначая пациенту сильные наркотики - морфин, фентанил, бупренорфин, врач должен предупредить родственников о возможных опасных эффектах и осложнениях такой терапии. Наркотические анальгетики являются сильными центральными депрессантами, способными угнетать жизненно важные функции - дыхание, кровообращение, сознание, особенно при применении больших доз у изнуренного болью, ослабленного пациента. При полном устранении боли, являющейся сильным стимулирующим фактором, может развиться опасная для жизни депрессия ЦНС, вплоть до остановки дыхания. При этом пациента следует активизировать с помощью любых внешних раздражителей, при необходимости прибегают к искусственному дыханию. Немедленно устранить опиоидную депрессию можно с помощью анатагониста опиоидов - налоксона (0,4-0,8 мг внутривенно)
Поскольку в нашей стране онкологические больные не всегда могут получить наркотические препараты, врач может выписать рецепт на менее эффективные, но доступные опиоиды, не подлежащие контролю как наркотики: трамадол, налбуфин или буторфанол. Эти опиоиды принадлежат к сильнодействующим и выписываются на рецептурном бланке формы №148. Не следует комбинировать их друг с другом. Трамадол можно успешно использовать в сочетании с солпадеином (до 8 таблеток в сутки), НПВС и другими средствами, улучшающими аналгезию. Налбуфин (нубаин) или буторфанол (стадол, морадол) можно сочетать только с неопиоидными препаратами (парацетамол, кетопрофен, диклофенак и др.). Налбуфин представлен в растворе для инъекций в ампулах (10 мг/1мл), как и буторфанол (2 мг/1мл). Суточная доза налбуфина может повышаться в процессе терапии с 30 до 200 мг в 4-5 приемов, буторфанола - с 6 до 20 мг в 3 приема. По анальгетическому действию налбуфин и буторфанол превосходят трамал, промедол и просидол, но уступают бупренорфину и морфину, т.е. занимают промежуточное положение между препаратами 2-й и 3-й ступени терапии ХБС. Основными побочными эффектами обоих препаратов являются седация и тошнота, а главными недостатками - отсутствие неинвазивных форм и антагонизм с основными опиоидными агонистами, применяемыми на разных ступенях противоболевой терапии.
Приведенные общие положения фармакотерапии ХБС не охватывают всех сторон этой сложной проблемы. Специальной терапии требуют особые, наиболее тяжелые варианты ХБС - нейропатическая боль, каузалгия (симпатически усиленная боль) с явлениями аллодинии (резкое болевое ощущение в ответ на неболевые стимулы), пароксизмальным характером боли, жгучими болями, вазомоторными и трофическими расстройствами. Эти виды тяжелой, так называемой патологической боли, являются следствием перевозбуждения (сенситизации) периферических и центральных болевых структур на фоне существования источника неустраненной болевой импульсации. Нейропатическая боль отличается от "нормальной" ноцицептивной боли тем, что не поддается лечению даже самыми мощными опиоидами, поскольку в ее основе лежат особые нейрохимические механизмы: избыточное накопление в болевых структурах центральной и периферической нервной системы простаноидов, нейрокинина, вещества-Р, возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат), ионов кальция, что требует специальной комплексной патогенетической терапии, подавляющей продукцию этих болевых медиаторов.
Н.ОСИПОВА, профессор, председатель Экспертного совета по паллиативной помощи онкологическим больным Минздрава России, Г.АБУЗАРОВА,
кандидат медицинских наук, Московский научно-исследовательский онкологический институт им П.А.Герцена
